3년 형기를 마치고 졸리엣 교도소를 나선 제이크를 동생 엘우드가 낡은 경찰차를 몰고 마중 나온다. 형제가 가장 먼저 찾아간 곳은 어린 시절을 보낸 고아원. 그런데 그곳이 밀린 세금 5천 달러를 내지 못해 곧 문을 닫게 될 처지라는 소식을 듣게 된다. 교회에서 계시를 받은 제이크는 자신들이 신의 임무를 맡았다고 확신하고, 뿔뿔이 흩어진 옛 밴드 멤버들을 다시 모아 공연으로 돈을 벌기로 결심한다. 검은 양복에 검은 선글라스를 쓴 두 형제는 멤버들을 설득하러 시카고 곳곳을 누비지만, 가는 곳마다 사고를 몰고 다니는 탓에 경찰은 물론 네오나치 무리, 성난 컨트리 밴드, 그리고 정체불명의 여인까지 그들의 뒤를 쫓기 시작한다. 쏟아지는 추격과 폭발 속에서도 멈추지 않는 블루스 브라더스의 무대, 그들은 과연 신의 임무를 완수할 수 있을까...
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