금남의 공간 오오쿠에서 모노노케와의 연이은 결전을 치른 약장수는 여전히 가시지 않은 불온한 기운을 감지한다. 그러던 중 천자의 정실 유키코가 염원하던 사내아이를 낳지만, 아이가 곧 숨을 거두며 절망과 분노에 휩싸인다. 이 원통함이 맺히며 거대한 생물이 기어가는 듯한 땅울림과 비늘이 발견되고, 의문의 연쇄 사망 사건과 함께 거대한 뱀의 형상을 한 모노노케 ‘뱀신’이 나타난다. 퇴마의 검을 뽑기 위해 ‘형체’, ‘진실’, ‘이유’를 밝혀내야 하는 약장수는 뱀신의 기원을 쫓는다. 그 진실은 150년 전 오오쿠를 세우고 훗날 '물의 여신'으로 추앙받은 유모 아마노쓰보네와 3대 정실부인의 뒤엉킨 운명, 그리고 미조로기 가문의 비밀과 맞닿아 있었다. 오오쿠의 어두운 역사와 오랜 세월 축적된 증오로 상상을 초월하는 위력을 떨치는 뱀신에 맞서, 약장수는 전례 없는 최대의 위기 속에서 모든 것을 건 사투를 시작한다.
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